ミシガンのどのあたりにお住まいなのか・・・ですが・・・

かつて住んでいたデトロイト近郊からであれば94号線で5時間（500km強？）ほどですので、何度か車で行きました。
初めて行ったときは赴任後２か月目でした。

運転は途中１、２時間、家内に運転を変わってもらいました。
勿論不安もありましたが・・・まあ、何とかなるものです。

一人で行ったときさすがに体力的に運転はしんどいのでデトロイト空港から飛行機利用でした。
地下鉄の駅に近い、かつ空港から送迎バスがあるホテル（ハイアットリージェンシー）に宿泊し、ダウンタウンへは地下鉄で行きました。

>アメリカに住んでいるのに初めての旅行とあって本当にどう計画してよいかがわかりません。

観光の目的を決め、先ずは宿を決めることでしょう。
初めてのシカゴであればダウンタウンでショッピング、美術館、船に乗っての観光などが中心になるとおもいますから、少々高いと思いますがダウンタウンの宿なら便利だと思います。

基本、飛行機+レンタカーまたはバスで旅行はカバーできます。
シカゴは空港からダウンタウンへのアクセスが電車利用で便利ですが、不便な場所はそれなりにアクセス方法がありますので、一度「エイ」と覚悟を決められて実行してみてください。