私だったらですが

絶対行きたい所、遠いところ、ハードルの高い所を、最初の方に持っていきます。
気力が充実しているからです。

エリアを分けると、ニュルンベルク、ミュンヘン、ニュルンベルク、ノイシュヴァンシュタイン城と、ローテンブルク、ハイデルベルク、ケルンの２グループ。

遠くて、かつハードルの高いのはノイシュヴァンシュタイン城。
遠いとわかっていて旅程に入れているのでしょうから、絶対、行きたい場所なのですよね。

遠くないけど、乗り換えが多くて、意外と時間がかかり、ハードル高いのがローテンブルクです。
私なら、日帰りか、一泊の荷物を持って行こうと画策します。

で、まとめると…。

18日：フランクフルト到着後、ニュルンベルクへ移動。駅に荷物を預けて観光。ミュンヘンへ移動してミュンヘン泊
19日：ノイシュヴァンシュタイン城（この日程だと、私もツアー利用をお薦めします）ヴュルツブルクへ移動して泊
20日：ヴュルツブルクで荷物を預け、ローテンブルク観光。荷物を受け取ってハイデルベルクへ移動泊
21日：ライン川を見ながらケルン往復　ハイデルベルク泊
22日：ハイデルベルク散策後、フランクフルト空港へ

こんなのはどうでしょう。

ハイデルベルクのクラウンプラザホテルからは空港へのシャトルバスが出ています。
小型なので、予約しないと乗れない可能性があります。
http://www.lufthansa.com/online/portal/lh/jp/info_and_services/from_to_airport?nodeid=3162114&l=ja&cid=1000276